El calendario egipcio se inventó hacia el 4200 a. C. y el tiempo y la variación periódica de los fenómenos biológicos en la salud y la enfermedad ocupaban un lugar muy importante en las doctrinas de los médicos de la antigüedad. Estos conceptos fueron recogidos y ampliados con observaciones propias por los naturalistas griegos.
Así, por ejemplo, Aristóteles y más tarde Galeno escriben sobre la periodicidad del sueño y la vigilia, centrándola en el corazón el primero y en el cerebro la segunda. Diversas situaciones nos recuerdan periódicamente la importancia de nuestros relojes biológicos internos.
No obstante, a lo largo de la historia la aproximación científica a la naturaleza de los ritmos biológicos ha dependido de la disponibilidad de instrumentos de medición como el reloj, el termómetro, el electroencefalograma, etc.
El estudio de los ritmos biológicos, como las variaciones de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial a lo largo del día y de la noche ya eran conocidas desde el siglo XVII, pero en los últimos años se ha abierto una nueva expectativa con el conocimiento de los ritmos biológicos, con significación cardiovascular. El desarrollo de la cronopatología cardiovascular ha despertado el interés por el estudio de las bases fisiológicas y fisiopatológicas que subyacen a la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. Asimismo, el conocimiento de los aspectos temporales de los accidentes cardiovasculares puede servir de base para un enfoque cronofarmacológico y cronoterapéutico que redunde en nuevos beneficios para la prevención y el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares (7).
Los ritmos biológicos no constituyen un fenómeno casual ni un seguimiento pasivo de las condiciones ambientales, sino que forman parte de una adaptación al entorno que es fundamental para la supervivencia de las especies.
Desde finales del siglo pasado se conoce que la TA disminuye durante el sueño. En los estudios de la primera mitad del siglo XX, se intentó obtener información adicional más completa sobre las variaciones cíclicas de la TA durante las 24 horas. En la mayoría de los casos, los datos sobre los cambios cíclicos se obtuvieron a través de repetidas mediciones indirectas de la TA efectuadas por una enfermera o por el mismo paciente. Las mediciones indirectas de la TA están sujetas a la posibilidad de errores considerables. Fue en la década de los sesenta, cuando aparecieron las primeras publicaciones sobre mediciones de la TA obtenidas mediante equipos semiautomáticos de registro ambulatorio no invasivo de la TA. Por otra parte, estos primeros equipos semiautomáticos de medición de la TA que se emplearon, eran engorrosos y molestos, e interferían con la actividad normal del individuo.
En algunos casos además, las observaciones se hicieron en pacientes que tenían su movilidad restringida a su cama o a una silla contigua. Los datos obtenidos de esta forma, aunque útiles en el entorno hospitalario, carecían de verdadero valor en lo que respecta a los cambios que se pueden producir en la TA del individuo en su actividad diaria, expuesto a las influencias del entorno laboral y familiar. En algunos de estos estudios se sugería que la TA era más alta durante la mañana, justo después del despertar, y que a partir de ese momento comenzaba a descender progresivamente a lo largo del día. En otros estudios sin embargo, la TA aumentaba progresivamente a lo largo de todo el día. En todos ellos se coincidió en la detección de un descenso de la TA durante el sueño. Sin embargo, la utilización creciente de los registros ambulatorios automáticos ha proporcionado un gran empuje al conocimiento de los fenómenos de cambios de la TA a lo largo de las 24 horas y de su significado fisiopatológico y clínico.
Fisiológicamente, los niveles de TA no son idénticos de unos individuos a otros, ni tampoco lo son para un mismo individuo a lo largo del período diario de 24 horas. La TA presenta un ascenso matutino, durante el período de actividad diurno y un descenso durante el sueño nocturno. A este patrón rítmico a lo largo de las 24 horas, que no es exclusivo de la presión arterial, y que está presente en numerosos parámetros fisiológicos en animales y humanos, se le conoce como ritmo circadiano o variabilidad diaria (circadiana) de la TA.
Pueden existir diferentes patrones de ritmicidad circadiana según los distintos parámetros fisiológicos estudiados, así como diferentes mecanismos biológicos subyacentes que los originan. Existen otros parámetros fisiológicos como es el caso de la TA, que siguen una variabilidad a lo largo de las 24 horas que, en realidad, es más dependiente del ciclo de actividad - reposo, o mejor, actividad - sueño, que de una ritmicidad endógena propiamente dicha. Como de forma habitual, pero no necesariamente, el ciclo de actividad - reposo coincide con el de día (luz) - noche (oscuridad), a la variación u oscilación de la TA en las 24 horas se la conoce también como ritmo nictameral o variabilidad nictameral de la TA.
Cuando un ciclo ocurre en un intervalo de tiempo constante y previsible se habla de ritmo. La frecuencia nos indica el número de ciclos que tiene lugar por unidad de tiempo, y el período es el tiempo que tarda en repetirse un ciclo. El ritmo puede ser endógeno o exógeno según es generado por el propio organismo o no. Los ritmos se pueden dividir en tres tipos principales según su frecuencia:
* Ritmos circadianos: Son aquellos que tienen una frecuencia próxima a la diaria, es decir entre 20 y 28 horas.
· Ritmos ultradianos son aquellos que tienen una frecuencia superior a la diaria, es decir, un período inferior a las 20 horas. Como el latido cardíaco y la ventilación pulmonar.
· Los ritmos infradianos son aquellos cuya frecuencia es inferior a la diaria, es decir con un período superior a las 28 horas, como el ciclo menstrual de la mujer.
El sistema circadiano es el conjunto de estructuras cuya misión consiste en organizar los ritmos de determinados procesos fisiológicos, se encuentra integrado por:
*Núcleo supraquiasmático (NSQ)
· Vías aferentes: Conducen la información de señales externas al organismo u otras zonas del sistema nervioso al NSQ.
· Vías eferentes: Acoplan el marcapasos con los sistemas efectores que producen los ritmos.
En el hombre, el NSQ se encuentra en las paredes del tercer ventrículo, por debajo del hipotálamo y detrás del quiasma óptico. Las vías aferentes consisten en el tracto retinohipotalámico, el tracto genículohipotalámico, vías procedentes de los núcleos del rafe y de las neuronas tuberomamilares de la hipófisis posterior. Las vías eferentes se pueden clasificar según la zona del sistema nervioso central a la que se proyectan.
Entre las vías eferentes que se dirigen al hipotálamo destacan las eferentes al núcleo paraventricular, presumiblemente involucrado en el control de los ritmos de funciones hormonales y autonómicas, eferentes al área preóptica, involucrada en la regulación de la temperatura, balance de fluidos y la conducta sexual y finalmente las eferentes al área retroquiasmática, desde la cual se envían señales a los hemisferios cerebrales (regulación de la conducta), tronco encefálico (regulación autonómica) y a la médula espinal (control sensorial y motor).
Por otro lado, las vías eferentes que se dirigen a partes fuera del hipotálamo incluyen las que se proyectan al tálamo (locomoción), sistema límbico (memoria y tono afectivo) y al núcleo geniculado lateral. Este sistema utiliza una serie de neurotransmisores, siendo el GABA el más abundante en el NSQ y en las vías eferentes. El NSQ también sintetiza neuropéptidos como el péptido intestinal vaso activo, la vasopresina y la somatostatina.
Desarrollo de los ritmos circadianos
En el hombre, los recién nacidos presentan un patrón irregular las primeras 4 semanas de vida, entre las semanas 5 y 9 aparece un patrón similar al ritmo circadiano en curso libre y a partir de la semana 16 ya presenta un ritmo de sueño-vigilia similar al del adulto. En la maduración de los ritmos existen una serie de influencias de la madre que ya empiezan en la etapa fetal, y del ambiente, como son la luz y el acceso a la comida. Las características de los ritmos circadianos se mantienen a lo largo de la vida adulta. No obstante, en la vejez, se producen una serie de cambios como son, una disminución de la amplitud del ritmo circadiano, la aparición de un ritmo ultradiano y una desincronización interna.
La tensión arterial (TA) y la frecuencia cardiaca (FC) siguen un ritmo circadiano que está estrechamente asociado al ciclo de sueño-vigilia. Por la noche, durante el reposo, se produce una disminución importante de la TA y la FC. Por la mañana se produce un aumento acusado de la presión arterial coincidente con el despertar y el inicio de la actividad, y durante las horasvigilia diurnas se observan amplias oscilaciones tanto de la TA como de la FC, que podrían estar asociadas a las condiciones ambientales Fig. 1.
Figura 1.Variaciones circadianas de la Tensión arterial (TA) y la frecuencia cardiaca (FC) en un Adulto mayor.
La TA se ve modificada por una serie de factores extrínsecos tales como temperatura ambiental, ejercicio físico, estado emocional, consumo de alcohol y/o cafeína, ingesta de alimentos y ciclo de actividad y descanso, así como de factores intrínsecos, como sexo, sistema nervioso autónomo, hormonas vasoactivas y variables hematológicas y renales que tienen variación predecible a lo largo del día (variación circadiana).
Las variaciones circadianas en estos factores condicionan en gran medida los cambios predecibles de TA y frecuencia cardiaca (FC) a lo largo del día. En adultos, la TA tanto sistólica (TAS) como diastólica (TAD) puede variar hasta 50 mmHg. Por otra parte, estudios epidemiológicos han demostrado diferencias significativas entre hombres y mujeres tanto en TA como en FC. Generalmente, los hombres presentan una FC menor y una TA mayor que las mujeres. Estas diferencias son mayores en TAS que en TAD y tienden a desaparecer poco antes de los 60 años de edad.
La TA y la FC varían constantemente a lo largo del período de sueño. Durante los estadios más profundos (3 y 4 no-REM) se observan los valores más bajos, mientras que en los estadios menos profundos (1 y 2 no-REM) y en el sueño REM se observan valores de TA y FC más elevados, pero aun así son más bajos que los que se observan durante el día. La TA y la FC aumentan de manera brusca en las primeras horas de la mañana, coincidiendo con la hora del despertar, sugiriendo que es consecuencia del inicio de la actividad física. Este aumento parece ser gradual y suave en los jóvenes y más acentuado en las personas mayores Fig. 2.
Esta diferencia podría depender de las diferentes características estructurales y funcionales de las arterias en ambos grupos de edad, más rígidas y menos distensibles a medida que la edad avanza. Las variaciones de la TA y la FC durante el día parecen estar relacionadas con la actividad física y mental o con factores ambientales y situaciones de estrés.
Figura 2.Variaciones circadianas de la Tensión arterial (TA) y la frecuencia cardiaca (FC) en un adulto joven.Los estudios realizados en personas que cambian frecuentemente de turno de trabajo sugieren que los perfiles circadianos de TA y FC se ven afectados fundamentalmente por las condiciones ambientales y por el sistema nervioso simpático más que por los ritmos circadianos endógenos. La TA y la FC se sincronizan estrechamente con los niveles de actividad y los horarios de trabajo y se ha demostrado que el cambio del perfil circadiano de la TA y la FC ocurre rápidamente, alrededor de 24 horas después del cambio de turno. No obstante, no se puede descartar totalmente la existencia de un ritmo circadiano intrínseco para la TA y la FC en los seres humanos, que podría estar enmascarado por las múltiples influencias externas.
En normotensos y en hipertensos esenciales generalmente se observa una caída de la presión arterial durante la noche, mientras que en ciertas formas de hipertensión secundaria (enfermedad de Cushing) el ritmo de la TA está abolido casi hasta en el 70% de los casos, e incluso en algunos pacientes los niveles más altos de TA se presentan durante la noche. Este aspecto tiene una gran relevancia para las consecuencias de la propia hipertensión, independientemente de su origen, ya que la pérdida de la caída normal de presión arterial por la noche parece acompañarse de una mayor afectación orgánica en el corazón, cerebro, vasos y riñón.
Alteración nocturna de la presión arterial: pacientes dipper y no-dipper
Una forma ya habitual de clasificar a los pacientes hipertensos es hacerlo como paciente dipper (reductor) o no-dipper (no reductor de su PA nocturna) (15), utilizando el criterio de que el descenso en media nocturna de la TA sea > 10 % o <>
Verdecchia et al estudio 1.187 pacientes con HTA esencial participantes en el denominado Progetto Ipertensione Umbría Monitoraggio Ambulatoriale (PIUMA). En el momento de su inclusión en el estudio a los pacientes se les realizó una MAPA de 24 horas, una evaluación metabólica y una evaluación clínica con medición convencional de TA y determinación del perfil de riesgo cardiovascular que incluía estudio ecocardiográfico. Después de un período de seguimiento medio de 3,2 años los sujetos clasificados como no-dipper tuvieron aproximadamente tres veces más eventos cardiovasculares que los dipper.
Más recientemente, el ensayo clínico Syst-Eur investigó si el tratamiento antihipertensivo activo (en comparación con el placebo) podía reducir las complicaciones cardiovasculares en 4.695 pacientes ancianos con HTA sistólica aislada. Un subgrupo de 808 pacientes fue estudiado con MAPA en el momento de su inclusión en el ensayo. Los resultados obtenidos en los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de placebo demostraron que la MAPA predijo la morbilidad cardiovascular con mucha mayor precisión que las determinaciones clínicas convencionales de TA. Por otra parte, los pacientes con ausencia de descenso nocturno en la TAS (no-dipper) tuvieron mayor incidencia de ataque al corazón e infarto de miocardio que los pacientes con un patrón dipper normal. En este estudio la TAS nocturna fue superior a la diurna como predictor de eventos cardiovasculares.
Por su parte, Kario et al estudiaron la incidencia de accidente vascular cerebral (AVC) en 575 pacientes hipertensos ancianos sin tratamiento farmacológico antihipertensivo. Los pacientes fueron clasificados como dipper- extremo si el descenso nocturno de la TAS era mayor del 20 % de la media diurna, dipper si el descenso estaba entre el 10 % y el 20 %, no-dipper si el descenso era inferior al 10 % (Fig. 3); y riser si la media nocturna de la TA era superior a la media diurna. Los resultados indicaron la existencia de una curva en J en la relación entre la clasificación de los pacientes y la incidencia de AVC. Así, los pacientes dipper -extremo se caracterizan por una incidencia de lesiones cerebro vasculares significativamente mayor que los dipper y similar a la de los no-dipper, correspondiendo la mayor incidencia a los pacientes riser.
Fig. 3: Variación circadiana de la presión arterial sistólica de dos pacientes hipertensos (trazo grueso discontinuo) representada con relación a unos límites de tolerancia (trazo fino continuo) calculados en función del ciclo de actividad y descanso. Sujeto dipper (panel superior izquierdo), sujeto no-dipper (panel superior derecho). (Halberg) Ohkubo et al llevaron a cabo un estudio poblacional comparando los valores de TA ambulatorios y convencionales en 1.542 sujetos de más de 40 años de edad residentes en la población de Ohasama (Japón). Después de 9,2 años de seguimiento los resultados indicaron una relación lineal inversa entre el descenso nocturno de TA y la mortalidad cardiovascular. Los sujetos fueron clasificados en función de la media diaria de TA como normotensos (< align="justify">Este estudio demuestra que la disminución en el descenso nocturno esperado en la PA es un factor de riesgo de mortalidad cardiovascular, con independencia del valor de la media diaria de TA y, por tanto, de la presencia o ausencia de HTA. Los autores hacen hincapié en la necesidad de determinar la contribución cuantitativa de diversos factores en el riesgo de mortalidad cardiovascular en los sujetos no-dipper, así como la de clarificar cómo deben ser tratados estos pacientes. Los resultados sugieren, además, que el riesgo cardiovascular tiene al menos dos componentes:
· Asociada a la elevación de TA
· Asociada a la alteración del ritmo circadiano de la TA.
La importancia de estos resultados ha sido reconocida por primera vez en un documento de consenso reciente. Así, los autores del JNC-VII indican que "en la mayoría de los individuos la TA desciende entre un 10 % y un 20 % durante la noche; aquéllos en los que no se observan tales descensos tienen mayor riesgo de sufrir accidentes cardiovasculares".
La hipertensión nocturna, caracterizada por la pérdida del descenso esperado en la presión arterial del 10 %-20 % durante las horas de descanso nocturno, aumenta el riesgo de eventos cerebro cardiovascular. La cronoterapia proporciona soluciones para el tratamiento individualizado en función del perfil circadiano de presión arterial de cada paciente y podría así suponer un nuevo avance hacia una mejora en la optimización del control de presión arterial y en la reducción del riesgo cardiovascular.
REPRESENTACIÓN GRÁFICA Y ANÁLISIS DE LOS RITMOS CIRCADIANOS.
Método de cosinor
El método de cosinor consiste en ajustar los datos experimentales a una función sinusoidal (coseno) y realizar posteriormente una representación gráfica. Esto es debido a que cuando se analiza un ritmo circadiano del que no se conoce su naturaleza, el modelo matemático más adecuado es el correspondiente a una función sinusoidal.
En el análisis matemático de los ritmos se utiliza una serie de parámetros que es necesario conocer: mesor o media ajustada al ritmo que representa el valor intermedio entre el valor más alto y el más bajo del ritmo ajustado a una función matemática, generalmente sinusoidal (Fig. 4). Se utiliza debido a que la media aritmética simple no representa la media del ritmo ya que puede estar sesgada por la diferente densidad de muestreo. En el modelo sinusoidal, el mesor será igual a la media aritmética de los datos sólo si éstos se han recogido a intervalos regulares a lo largo de todo el ciclo del ritmo.
Figura 4.Representación del ajuste por el método de cosinor. Los puntos representan los datos experimentales y la curva representa el modelo ajustado. En la figura se representa un ritmo infradiano La amplitud se define como la mitad de la diferencia entre el punto más alto y el más bajo del modelo matemático. Una vez aplicado el modelo matemático apropiado, la situación del ritmo en el tiempo define la acrofase por el punto más alto y la batifase por el punto más bajo.
El tiempo transcurrido entre la referencia y la fase se conoce como ángulo de fase y se expresa en unidades de tiempo o en grados angulares (un período = 360º) en sentido horario. Así, se pueden observar avances o retrasos de fase en un ciclo de diferentes parámetros medidos en diferentes circunstancias. El ajuste de datos a una función sinusoidal se expresa matemáticamente de la siguiente forma:
Y(i) = M + A cos (f + t)
Figura 5. Definición de los parámetros de una función rítmica sinusoidal ajustada a los datos. A = amplitud, f = acrofase.Los valores de amplitud y acrofase se representan en forma de vector sobre un círculo horario en el que una vuelta representa un intervalo de tiempo equivalente al período de ajuste de la función, generalmente 24 horas. El origen del vector se encuentra en el centro del círculo, la longitud del vector es proporcional a la amplitud del ritmo y cuyo extremo apunta a la hora del día correspondiente a la acrofase: el vector apunta el momento del ciclo en el que la función ajustada tiene su valor máximo.
También se suele representar una elipse que engloba el extremo del vector y que indica la región en la que se encuentra el extremo del vector con un 95% de probabilidad. Esta elipse permite determinar los límites de confianza de la amplitud y de la acrofase. En un mismo círculo horario se pueden representar vectores y elipses de confianza que correspondan a series de datos diferentes. Esto permite comparar las características rítmicas de las dos series.
Para determinar si los ritmos son significativamente diferentes basta con analizar si las elipses de confianza están superpuestas o no. En el caso de que no estén superpuestas, sería imposible encontrar un vector que explique simultáneamente las características rítmicas de las dos series, por lo que se podría afirmar que los ritmos presentan diferencias estadísticamente significativas entre ellos. En el caso de existir superposición, total o parcial, de las elipses, los vectores no son diferentes entre sí. (Fig. 6).
Fig. 6: Representación gráfica de amplitud y acrofase sobre un círculo horario en el que una vuelta representa un intervalo de tiempo equivalente al período de ajuste de la función, generalmente 24 horas.Análisis de Fourier
El análisis de Fourier se basa en el principio de que toda función periódica se puede descomponer en la suma de infinitas funciones sinusoidales de frecuencias armónicas a la frecuencia fundamental. Una función sinusoidal de frecuencia armónica es una función sinusoidal que tiene como frecuencia la frecuencia fundamental multiplicada por un entero.
Se considera que la primera función sinusoidal armónica tendrá la frecuencia fundamental, el segundo armónico tendrá la frecuencia fundamental multiplicada por dos, el tercero multiplicada por tres, etc. En el caso de registros de la presión arterial, se trata de ajustar la serie de valores residuales resultantes del análisis de cosinor a una función cosenoidal de período mitad que las anteriores (12 horas). La serie así obtenida se ajusta de nuevo a una función cosenoidal de período un tercio de la original y así sucesivamente hasta que la varianza residual se acerque a cero.
En el análisis de Fourier cada función sinusoidal viene definida por una amplitud, un desplazamiento de fase y un período específicos. La función Y(t) se puede escribir como la suma de sus armónicos:
Y(t) = M + A1 cos (f1 + 1t) + A2 cos (f2+ w2t) + … + Ai cos (fi + it)
Donde 1 es la velocidad angular del armónico i, t es la variable tiempo, Y(t) es el valor de la variable en el tiempo t, M es el valor medio de la función, Ai es la amplitud del armónico i y f es la acrofase. La amplitud y fase de cada armónico se determinan con las fórmulas del método cosinor.
El análisis de las potencias de los armónicos mediante la descomposición permite determinar cuáles son los componentes rítmicos más importantes de la serie de datos que se analizan. De la misma manera se puede utilizar para realizar un filtrado de los datos originales, es decir, para eliminar determinadas frecuencias. Así, una vez realizada la descomposición de los datos originales, se puede realizar el proceso inverso eliminando determinadas frecuencias y así volver a la serie original “filtrada”.
